一、概 述
由于抗肿瘤药物的特殊性，特别是大量新药不断问世，加之合理用药知识相对贫乏，误用或滥用药物问题日益突出，相关事件越来越多，专科用药的安全性、有效性受到了严峻的挑战，我们很有必要在这里讨论一下规范化用药的思路、方法、临床评价及经验等多方面的知识。
（一）强调规范化用药的重要意义与紧迫性
1、几个基本概念和观点
（1）抗肿瘤药物：是指用于肿瘤治疗、预防、诊断等方面的物质，其具备有适合临床应用的特定形式，且明确规定其使用的适应证及方法、用量等。
（2）药品特征：即两重性：药效（effects）、不良反应（reverse action）。
（3）安全用药：使用药物时应发挥最大治疗作用，同时产生最小的不良反应。
（4）规范化用药：达到最佳药物作用目的的用药方法或方案称规范化用药（rational application of drugs）。
（5）规范化用药目的：通过规范化用药，保证安全、及时、有效地使用药物，尽量减少不良反应，以尽可能小的代价，实现最佳治疗效果。
（6）规范化用药涉及药物选择、药物剂量、使用方法、联合用药、病情、体质、个体特点，并受药物经济学的约束以及医生业务素质和伦理观的影响等。
2、重要性和紧迫性
近年来的研究提示，我国各级医师中临床不规范用药现象还比较普遍，在处方检调中，北京抽查5家医院26000张门诊处方，用药有明显问题的占1.26%，武汉14000张处方明显不合理的占1.48%，其他地方的研究报告也反映出我国临床用药不合理现象的普遍性和严重性，且有明显增长趋势。
造成抗肿瘤药物不规范使用的原因是：缺乏肿瘤专业的基础知识与临床经验或不了解由“循证医学”所证明的有效的治疗方法，或处理病人时没能将规范化、标准化的普遍原则与病人的个体化的实际情况相结合，而偏颇某一方面。由此而带来的疗效不佳或给病人造成的痛苦和负担是我们医务人员感到痛心和不能容忍的。各种利益趋动因素所造成的不合理用药现象，更是与我们的职业道德背道而驰。跨科、跨专业治疗，造成药物滥用或误用，药源性危害事件越来越多。
而另一方面，广大患者对医疗服务水平和质量的要求却在不断提高。
所以，从任何一个角度讲，强调抗肿瘤药物的规范化使用，都是一个十分重要而又紧迫的问题。
（二）规范化用药——对医生及其他人员的要求与约束
规范化用药要求：
1、对疾病要有深入的了解与掌握。发病情况、肿瘤生物学行为、病理与分期等，都必须要清楚，这是规范化用药的前提与依据。
2、对药物及治疗方案的熟悉，这是基本功和起码的要求，还要掌握本学科的最新发展动态。
3、要有深厚而广博的基础知识
我们必须知道：临床药动学、药效学、时间药理学、药物流行病学的知识。
我们还要了解：药品不良反应、药源性疾病、药物的相互作用、机体对药效的影响等相关知识。
我们还要记住：药物经济学、循证医学对我们的提示。
（1）药物经济学（pharmacoecomisc PE）
PE是一门新兴边缘学科，它运用经济学的基本原理和分析方法研究药物在疾病防治过程中的费用——效果表现，使药物既高效安全又经济的为病人服务，以最低的治疗费用收到最好的效果。
其研究的重点是：基本药物的筛选，药物资源的合理开发与使用，医院药学服务与管理，药物疗效的评价等。
（2）循证医学（evidence based medicine, EBM）
EBM又称有据医学，是遵循证据的医学，是对经验医学的部分批判和进步。其认为任何医学决策都应基于客观的临床科学依据，无论医生处方、专家制定医疗指南，还是政府制定医疗政策都应根据现有的最可靠的科学依据进行。
EBM的核心思想是谨慎地、明确地、明智地应用当代最佳证据，对个体病人医疗作出决策。
EBM主张，应将证据、医师的专业技能和多年的临床经验、患者的价值和愿望三者充分结合，制定出患者的治疗方案。
4、医生应有正确的价值观和伦理观
有了正确的价值观和伦理观，医生就会自觉地约束自己，规范自己的医疗行为，不为利益所动，尊重社会，尊重病人，运用自己的知识、经验和技能，规范化地使用抗肿瘤药。
二、抗肿瘤药及相关药
（一）抗肿瘤药
1、分类：
（1）细胞毒类药
A、作用于DNA化学结构的药物：如烷化剂，铂类化合物。
B、影响核酸合成的药物：如MTX、5FU、Ara-C、GEM。
C、作用于核酸转录的药物：抗生素类。
D、作用于微管蛋白合成的药物：Taxol、NVB
E、其它细胞毒药物：L-ASP
（2）激素类：抗雌激：三苯氧胺、托瑞半芬 芳香化酶抑制剂：来曲唑、依西美坦 其它。
（3）生物反应调节剂：干扰素、白介素-2、胸腺肽。
（4）单克隆抗体：美罗华、赫塞汀。
（5）其它：细胞分化诱导剂，如维甲酸及衍生物；细胞凋亡诱导剂；抗新生血管生成剂。
2、毒副作用
（1）骨髓功能抑制
（2）消化道不良反应
（3）肝脏毒性
（4）泌尿系毒性
（5）心脏毒性
（6）神经毒性
（7）肺毒性
（8）生殖系毒性
（9）皮肤反应
（10）过敏反应
（11）局部毒性
（二）抗肿瘤相关药物
1、骨髓功能恢复药：如GM-CSF、TPO、EPO
2、抗肠道不良反应药：如5-HT3受体拮抗剂
3、化疗解毒剂及增敏剂：如CF
4、化疗保护剂：如Mesna
5、镇痛药。
6、中药：却邪扶正，内容丰富
7、其它：如控制骨破坏的双膦酸盐类药。
三、规范化使用抗肿瘤药的基本原则与方略
为了提高疗效、真正做到合理应用抗肿瘤药物要参考多方面的因素。就化疗而言，涉及药物的药理作用及其代谢动力学、肿瘤的生物学特性、肿瘤在体内分布的情况、肿瘤细胞增殖动力学等。在实际临床工作中，什么情况下选用化疗？患者是否适宜化疗？应该选择单药化疗还是联合化疗？选用什么药物？应用多大剂量？疗程应多长？这些都是不可回避的问题。虽然不同的肿瘤科医生可有不同的经验，但一般应遵循一定的用药原则。
（一）治疗肿瘤前必须要有明确的病理学诊断和临床分期
抗肿瘤治疗特别是化疗药物常具有较明显的毒副作用，包括致畸、致突变及致癌的潜在可能性，因此，治疗前首先应明确患者的诊断，通常应取得组织学或细胞病理学诊斯。必须遵循“没有病理学诊断，就没有肿瘤的诊断和治疗”的原则。在少数情况下，确实难以取得组织学、细胞学证据，也应在临床及实验室检查有十分肯定的诊断下，最好经肿瘤委员会讨论决定，才可以化疗。组织学诊断不仅仅是为了诊断，组织学分型对于决定化疗药物的选择，预测治疗结果及制定整个综合治疗方案都有决定性意义。例如，小细胞与非小细胞肺癌，具有完全不同的生物学行为及治疗选择。
临床分期也是合理治疗肿瘤的重要根据之一。确定肿瘤侵犯的范围，即分期，对决定有无必要化疗、如何安排化疗及与其他综合治疗的关系具有决定性的意义。
（二）要有明确的治疗方针与目标
由于肿瘤类型、病期早晚的不同，故治疗所达到的效果也不同，据此确定不同的治疗方针与目标，并制定相应的策略与具体化疗方案，这在肿瘤的综合治疗中是十分重要的。凡未列入临床试验的病例，均应选用标准的化疗方案。没有根据的化疗方案是不可取的。
所谓标准治疗方案，是指已经过足够病例数的临床研究，疗效已得到充分证实并且可以重复出相似的效果，得到普遍承认，且由“循证医学”所证实的治疗方案。然而，标准治疗方案并非长期固定不变。由于医学科技发展迅猛，新药、新方法、新方案不断推出，疗效也在不断提高。从事化疗的医师应经常注意新的研究动态，了解最新认可的标准化疗方案并应用于临床，才能给病人带来最大的治疗利益。
根据治疗效果所达到的不同水平来确定以下治疗方针与目标：
1、根治性治疗
有些恶性肿瘤经积极的化疗就有可能治愈，应尽早开始规范、强烈、足量、足疗程的化疗，不得随意减低化疗剂量．不得随意延长化疗的间隔时间，不得在临床取得完全缓解后就终止治疗，必须完成原计划的全程化疗。这种根治性的治疗有时可给病人带来严重的毒副作用，应及时处理，并鼓励病人配合治疗，战胜暂时的困难。只要效果好，即使冒一定风险也值得。
2、姑息性治疗
与根治性治疗相反，化疗目前对某一些恶性肿瘤并不能达到治愈的目的，有些也不一定能达到延长存活期的目的。这时应全面权衡化疗可能给病人带来的好处与其不良反应可能给病人造成的痛苦与危险，以决定治疗策略。对一些晚期的癌症如非小细胞肺癌、肾癌、结肠癌、食管癌、贲门癌、子宫颈癌等，只有部分患者化疗可获得暂时性缩小，化疗一般不能治愈，也不一定延长存活期。对于这些肿瘤，若有压迫、梗阻或出血等症状，化疗有可能获得暂时缓解的疗效；若无这些症状．化疗则不一定对病人有好处，故除了研究目的外，不一定需用积极化疗，或仅给予安慰性治疗。若对化疗的敏感性稍优于肾癌及结肠癌，除可缓解症状外，还有可能延长患者的生存期，但往往不能治愈。因此可使用稍积极的化疗，但仍应与根治性化疗相区别，不必过分的追求治疗的彻底性，应同时考虑到患者毒副反应的大小及生活质量的高低，应以毒副反应小、痛苦少、能改善患者生存生活质量为治疗目的。
3、辅助性治疗
这一般是指手术或放射治疗消除原发肿瘤或主要肿瘤后再补充给予的药物治疗，主要为化疗。有不少实体肿瘤，临床检查似乎还是局限的，且外科也作了“根治术”切除，事实上已有亚临床的微小转移灶存在，因此单用手术或局部放疗并不能彻底治愈。手术后加用辅助化疗，在许多恶性肿瘤均能改善生存率和预后。实体癌手术后是否需要采用辅助化疗，应视具体情况而定，对作用不肯定者．可考虑作随机对照的临床试验加以明确。
4、研究性治疗
由于肿瘤的化疗是一种正在不断发展的治疗方法，新的化疗药物和新的治疗方案也处在不断地研究中。无论是新药还是新方案，都离不开临床试验。特别是对目前药物治疗效果仍不满意的肿瘤，探索新药新方案，不断积累新的治疗经验，是一项十分重要的任务。无疑这对肿瘤治疗的进步和造福人类是十分必要的。但临床试验的病例选择应有严格的伦理学及科学原则（即GCP））。一般而言，凡应用现有标准化疗能够取得明显疗效，特别是有治愈希望的患者，不宜选作临床试验的对象。另外，治疗试验应符合公认的医疗道德准则．签署知情同意书等。这均是与时俱进的要求。
（三）全面了解患者对化疗的耐受性
化学治疗也要根据病人的机体状况决定。评价患者全身状况的一项指标是其活动状态（performance，status）。活动状态是由患者的体力来了解其一般健康状况和衰弱程度的指标。国际上常用的有Karnofsky活动状态评分表。如果Karnofsky活动状态评分在40分以下，治疗反应常不佳，往往难以耐受化疗不良反应。美国东部肿瘤协作组（ECOG）制定了一个比较简化的活动状态评分表，将患者的活动状态分为o～4级。活动状态4级的患者一般不宜进行化疗。
搞清患者过去的治疗史对估计本次化疗的疗效及决定用药十分重要。对过去从未用过化疗的病人，往往对化疗比较敏感，有望取得较好的疗效。此时一般选用一线标准的化疗方案。如果过去已经用过一线化疗方案并取得较好疗效，现又复发，而且是在6个月～1年以上，则可考虑重复原方案治疗，但疗效一般较首次治疗为差。若已使用一线化疗方案无效或取得缓解后又在半年至一年内复发，则需考虑换药，应考虑改用二线化疗方案，并注意选取与耐药无关的药物。
了解患者是否患有其他疾病也是十分必要的，特别是糖尿病、冠心病、高血压、结核病等这些对全身影响较大的疾病，并了解患者的肝、肾、心脏等功能有无受损，从而决定是否化疗，是否减低化疗药物的剂量，或在选用化疗药物时是否需要避免某种药物。这均有利于安全用药。
（四）充分利用联合化疗的优势
不同化疗药物作用于细胞周期不同的时相。在一个肿瘤细胞群中，由于细胞分别处于不同时相，故单一种药物很难达到完全杀灭。若联合使用作用于不同时相的药物，则有望一次大量杀灭更多的癌细胞，且可使Go期细胞进入增殖周期，有助于提高化疗敏感性，从而提高疗效。临床实践中也有大量材料证明联合化疗能明显提高疗效。联合化疗方案组成是有相应原则的。
联合化疗一般都包括两类以上作用机制不同的药物，而且常常应用周期非特异性药物（CCNSA）与周期特异性药物（CCSA）配合。选药时也要尽可能使各药的毒性不相重复，以提高正常组织的耐受性。组成化疗方案的药物一般主张以2-3个药为好，太多了并不一定能提高疗效，而副作用的增加往往是肯定的。
在联合化疗药物的实施上，序贯应用比较合理。有效的CCNSA常可使Go期细胞进入增殖周期，为CCSA创造发挥作用的条件。CCSA在杀灭处于对此药敏感时期的肿瘤细胞的同时，能够延缓肿瘤细胞在周期的进程，阻止细胞从某一时相进入下一时相，从而导致细胞暂时性蓄积。此种阻滞一旦解除，细胞将同步进入周期的下一时相，此时若给予对这一时相具有杀伤作用的药物则能明显增效。
（五）至少应达到有效的剂量强度
剂量强度（dose intensity，DI）的概念是：每周药物按体表面积每平方米的剂量即mg／（m2·w），而不计较给药的途径。相对剂量强度（RDI）是使用的剂量与标准剂量之比。
在临床上常可见到因怕给患者带来更多的副反应而随意降低剂量强度，特别是做辅助化疗时。这也许当时患者是可以接受的，但却给远期效果带来隐患。一般而言，这是不允许的，至少应达到有效的剂量强度。否则，疗效达不到，副作用却是存在的。
根据一级动力学原理，推断在临床上应有很多肿瘤药物都有剂量一疗效关系。DI的基础是剂量一疗效曲线为线性关系．因此，剂量愈高则疗效愈大。然而，这必须是对药物敏感的肿瘤。在动物肿瘤实验中由于一般对药物均较敏感，这种线性关系很明显。在临床上这种线性关系只见于淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等。这也是临床上应用大剂量化疗的基础与根据。近年来由于细胞因子的普遍应用、造血干细胞移植的开展、支持治疗条件的改善，使DI提高的同时也提高了一些肿瘤的疗效。典型的例子是应用高剂量化疗治疗急性白血病和淋巴瘤取得成功，并且可以通过异基因或自体骨髓移植以防止或减少由于延长骨髓抑制期而导致的并发症。造血刺激因子可以使高剂量化疗引起的骨髓功能恢复期进一步缩短。由于开展高剂量化疗，有可能使对化疗抗拒的血液系统肿瘤、甚至某些上皮肿瘤缩小和长期无病生存。虽然对于临床上每一肿瘤的具体情况如何确定剂量强度尚有待确定，然而在临床肿瘤化疗中应当给予最大耐受剂量强度则是一个重要的概念，也是提高疗效的一种有效途径。
（六）选择合适的给药途径
临床上肿瘤化疗最常用的给药途径是静脉和口服，其优点是方便、经济、持续时间长、普遍有效。但在某些情况下，药物能达到肿瘤局部的浓度小，因而对肿瘤的局部作用也小，而对全身的毒副作用较大。为了提高肿瘤局部的药物浓度，减少全身的副作用，对于一些肿瘤可以采取特殊途径的化疗。
影响药物局部有效浓度的因素有许多，其中重要的因素是肿瘤的体积，体积大的肿瘤常常因有些区域血供不良，导致其药物浓度低。这一问题可以通过将药物直接注射到肿瘤所在的部位解决。
肝癌的介入治疗就是一个很好的例子。它是将药物通过肝动脉直接注射到肝脏肿瘤部位，而到达全身其他部位的药物则很少。
腔内化疗，包括胸腔、心包腔内化疗，治疗癌性积液，有些可以达到较好的控制效果。又如达到T4期病变的胃癌和大肠癌，术后腹腔内应用化疗药氟尿嘧啶和顺铂等（腹腔浴），即腹腔化疗，对于种植性转移的控制有益，而对全身的不良反应却很小。对某些膀胱癌直接将药物注入膀胱内也是如此。这些方法均可使肿瘤所在的局部药物浓度达到相当高的水平，而全身药物浓度很低。尽管目前对于上述区域性给药是否能达到根治还有待于研究，但从药理学角度看其优点是肯定的。况且迄今已有临床报道显示了有效的结果。
由于身体有些部位肿瘤可以生长，但抗肿瘤药却不能达到。这就是对于给药途径的另一个考虑的问题，即如何解决肿瘤的掩蔽所。血脑屏障和血睾丸屏障就是范例。血脑屏障使大分子的生物制剂不能穿透脑实质和脑膜。面肿瘤能够侵犯血脑屏障进入脑实质或脑脊髓膜腔。这可以解释有的肿瘤如急性淋巴细胞白血病或小细胞肺癌化疗后全身肿瘤达到完全缓解，而出现中枢神经系统转移。这时选择的途径就可以通过腰椎穿刺鞘内给药，或在头皮下埋植注药囊，将抗癌药注入脑脊液。
（七）注意给药方法和用药间隔合理
CCNSA对肿瘤细胞的作用较强而快，能迅速杀灭癌细胞。其剂量反应曲线接近直钱，在体内能耐受的毒性限度内，其杀伤力随剂量的提高而提高；在浓度（C）和时间（T）的关系中C是主要因素。而CCSA则不然，其作用—般较慢而弱，需要—定时间才能发挥作用。其剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量后不再升高而出现平坡。相对而言，在影响疗效的因素中，T是主要的。因此，一般来说为了发挥化疗药物的最大效应，疗效与浓度有关的CCNSA应静脉或动脉内一次推注；而疗效与时间有关的CCSA则应缓慢滴注、肌注或口服为宜。
上述规律已得到临床上的充分验证。例如CCSA药物长春花碱和氟尿嘧啶长时间滴注则疗效明显提高。紫杉醇类药最初推荐每3周用药一次，后来经临床实践观察到每周给药一次的疗效和耐受性可能优于3周一次的方案。又如喜树碱衍生物起初每周给药一次或二次，后证明改为连续几日给药每3周一轮疗效为佳。
联合化疗用药的顺序和间隔是当前研究的重要课题之一。例如甲氨蝶呤滴注6小时后再进行氟尿嘧啶滴注疗效最好而且毒性减低；卡铂和健择联合化疗以卡铂给药4小时后再给与健择的疗效最好；顺铂与健择联合用药，如将健择在第1、8天给药，将顺铂放在第8天，不良反应会有减轻。这样的治疗是综合了疗效与副作用的利弊后而安排的。
（八）实施个体化用药
对肿瘤患者用药治疗成功与否很明显与患者本身的一些因素有关。其中包括肿瘤细胞对药物敏感性的差异、既往治疗的情况、是否存在耐药、营养状况、活动能力、重要器官的综合能力及其潜力等。这些因素对于化疗能否成功的影响是显而易见的。而这些因素在患者之间一般是有差异的，由于这些差异的存在，这就决定了在实施药物治疗时应注意一般原则必须与个体化治疗相结合，才能给病人带来最大的治疗益处。
基础实验和临床药敏试验均表明肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性是有差别的。即使同一种病理类型的肿瘤细胞也存在这种差别，仅此就意味着治疗方案不能千篇一律。临床上常见到这种情况，即同样是小细胞肺癌，用了同样的EP方案，疗效可以差别很大，这就需要调整方案-
对于既往已作过化疗者，一方面要计算某些药物的累积剂量，另一方面要注意是否存在耐药情况。要避免多药耐药的产生，酌情制定有效方案。
营养状况直接影响病人的体能和对化疗的耐受性，故应先纠正因营养不佳而对患者带来的不利影响。确实不能完全纠正过来而又急需化疗者，也应达到最低有效剂量，而有条件者应适当提高剂量强度。
活动功能状况反映了患者整体器官功能的综合情况。在活动功能状态不好的病人各种治疗的毒性都较明显。特别是对于药物代谢或排泄必要的器官功能的损伤，毒性会相应增大。即使治疗剂量和支持治疗都很适当，这类病人的生存期也较短。故在选药时，应注意避开对器官安全有特殊要求的药物，如肾脏功能不全或其潜力较小者，化疗时应避免应用顺铂这一类对肾功有损害的药物；对心脏功能欠佳者或先前作过或将要作累及心脏放疗的患者，应避开蒽环类的药物。
另外，现有的临床分期很难包罗万象，而根据分期制定的治疗原则并不一定适合所有的病人，这就意味着对某些病人的治疗方案需要调整。如对非小细胞肺癌术后ⅡB期患者，按现在的原则观点可不作化疗，但由于肿瘤中含有大细胞未分化的成分且淋巴结转移的比例较高，这种情况下就应给予适当的化疗加免疫治疗。类似问题临床医生可根据具体情况把握好用药的一般要求与个体化治疗相结合的原则。
（九）必须重视处理化疗药物的毒副反应
有效的抗肿瘤化疗中，其毒副反应几乎是不可避免的。毒副反应与疗效一样，通常是剂量依赖性的，增加剂量强度一般会提高疗效，但毒性也随之增加。化疗的成功与否，在很大程度上取决于如何解决好疗效与毒副反应之间的关系。要在取得最大疗效的同时，尽可能使毒副反应限制在可恢复与可耐受的水平，主要是使用适宜的剂量、疗程间隔和疗程数。但因不同的个体对药物的吸收、分布、代谢、排泄可能有差异，故在治疗过程中要密切观察与监测疗效和毒性，必要时要监测血药浓度，据此调整给药剂量。一旦出现毒副反应则须及时合理地加以处理。
寿县县医院